Avanços no tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica: Ibrutinibe

A leucemia linfocítica crônica é o tipo de leucemia com maior incidência entre os adultos, principalmente em idosos. O tratamento convencional é uma combinação de quimioterápicos associada a um anticorpo monoclonal. Os esquemas mais amplamente utilizados são o FCR (fludarabina-ciclofosfamida-rituximabe) ou bendamustina - rituximabe. O primeiro ainda é o tratamento padrão de primeira linha enquanto que o segundo vem ganhando aceitação como terapia de primeira linha devido as altas taxas de resposta e com perfil de toxicidade.

Nos casos de recidiva ou doenças refratária, uma nova droga foi aprovada pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária): o ibrutinib. Ele faz parte de uma classe de medicamentos chamada de inibidores da tirosina quinas, classe essa que vem a cada dia sendo mais estudada e utilizada para os mais diferentes tipos de câncer.

As tirosinas quinases são enzimas que catalisam a transferência de y-fosfato do ATP para resíduos de tirosina em proteínas. Essas proteínas fosforiladas induzem a ativação de vias de transdução de sinais que vão desempenhar papel importante nos processos biológicos. Assim, se uma tirosina quinas estiver com atividade alterada, leva a vias de sinalização alteradas, dando origem ao desenvolvimento de várias doenças, dentre elas o câncer.

A enzima BTK (Bruton’s Tyrosine Kinase) é uma proteína quinas da família Tec Quinase. Ela desempenha importante papel na sinalização do receptor antigênico de linfócito B (BCR, B-cell receptor).

Assim que o BCR é ativado, ocorre uma série de alterações na conformação das proteínas trans e submembranas, além de várias fases de fosforilação, culminando com a formação de um complexo de ativação dessa via. A partir daí ocorre a produção de fatores de transcrição que atuarão no DNA o que leva a estímulos de sobrevivência do linfócito, apontoes, tolerância, proliferação, diferenciação, produção de anticorpos ou substâncias efetoras. (iMOC)

Assim, o BCR é fundamental para a sobrevida das células leucêmicas e a BTK é a molécula chave para a ativação de várias cascatas que permitem a sobrevida dessas células.

O ibrutinib é um potente inibidor de BTK que se liga de forma covalente ao resíduo  de aminoácido Cys481, que se encontra no domínio de ligação do ATP na BTK, impedindo a sua autofosforilaçao no resíduo Tyr223.

Ao contrário da grande maioria dos medicamentos utilizados no tratamento do câncer, o ibrutinib é administrado por via oral. São cápsulas gelatinosas duras com 140 mg de ibrutinib em frasco com 90 cápsulas. Deve ser tomado uma vez ao dia de preferência no mesmo horário na dose de 420 mg (três cápsulas). Deve-se evitar tomar suco de toranja (grapefruit) durante todo o tratamento, que dura até a progressão da doença ou pelo tempo que o paciente tolerar.

Foi observado um aumento na contagem de linfócitos, que mostrou ser reversível. Dados da bula indicam que esse aumento pode ser até 50% em relação ao valor basal.  Essa contagem é acompanhada,na maioria das vezes, de uma diminuição na linfoadenopatia (cerca de 75% dos pacientes). A linfocitose nessa caso não deve ser considerada progressão de doença e sim um efeito farmacodinâmico, na falta de outras manifestações clinicas. Ela ocorre nas primeiras semanas de tratamento e apresenta resolução num período de 18,7 semanas.

Os eventos adversos de grau I - II mais frequentes são diarréia (mais comum), fadiga, artralgia, infecções, náuseas e vômitos e citopenias grau 3/4 (anemia, trombocitopenia e neutropenia). Nesse último caso, aconselha-se a verificação mensal do hemograma do paciente.

Já os eventos adversos mais graves são hemorragia (por isso não é recomendado o uso de ibrutinib em pacientes em uso de agentes aniplaquetários e anticoagulantes) e fibrilação atrial (principalmante em pacientes com risco cardíaco e histórico de fibrilação arterial. Recomenda-se a monitorização constante desses pacientes. Há indícios de que esse efeito ocorre pela inibição da agregação plaquetária e adesão do fator de Von Willebrand.

Os ajustes para função renal não são necessários, pois ainda não há dados disponíveis sobre esse aspecto. Porém, pacientes com comprometimento hepático devem evitar usar ibrunitib.

Em relação as interações medicamentosas o uso de ibrutinib é matabolizado pelo citocromo P450 enzima 3A (CYP3A4), por isso possui contra-indicação para inibidores fortes da CYP3A4, como atazanar, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, pois a utilização concomitante pode aumentar a exposição de ibrutinib. e com isso a toxicidade. Cetoconazol, claritromicina, indinavir, itraconazol, nafazodona e voriconazol também são inibidores fortes da CYP3A4 e se a utilização deles for realmente necessária (como antibióticos e antifungicos), considerar a interrupção do ibrunitib por sete dias ou menos.

Já os inibidores moderados da CYP3A4, aprepitanto, ciprofloxacino, diltiazem, eritromicina, fluconazol, imatinibe e verapamil, é indicado reduzir a dose de ibrutinib para 140 mg e monitorar o paciente para a ocorrência de sinais e sintomas de toxicidade.

Indutores fortes da CYP3A4 como carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidona e rifampicina, diminuem a exposição plasmática do ibrutinib e deve-se considerar a utilização de agentes com menor potencial para indução enzimática.

O ibrutinib também tem indicação para Linfoma Linfocítico de Pequenas Células  e recentemente a ANVISA liberou a sua indicação para Linfoma de Células do Manto (LCM).

Dra. Maria Castro
Farmacêutica